Założone przez Galów w I wieku p.n.e., znane było jako rzymska Reginca lub Aletum. Współczesny Saint-Malo wywodzi swój początek od monastycznej osady założonej przez św. Aarona i św. Brendana z VI wieku. Od 1590 do 1593, Saint-Malo ogłosiło się niezależną republiką, pod hasłem "nie francuski, nie bretoński, ale Malouin". Saint-Malo było znaną bazą korsarzy i piratów. W Saint-Malo urodził się i zmarł Jacques Cartier, francuski korsarz, podróżnik i odkrywca, znany z licznych, wczesnych odkryć na terytorium dzisiejszej Kanady.