Seit 2005 betrieb Cameron zusammen mit National Geographic die Entwicklung eines bemannten Unterseebootes mit dem Ziel, damit das Challengertief im Marianengraben, den tiefsten Punkt der Weltmeere, zu erreichen. Am 26. März 2012 erreichte er dann mit seinem Tiefsee-U-Boot Deepsea Challenger alleine und als dritter Mensch insgesamt den Grund des Tiefs. Das Boot war mit zahlreichen Kameras ausgestattet, deren Aufnahmen Grundlage des 3D-Dokumentarfilmes Deepsea Challenge (2014) über die Tiefsee und die Expedition wurden.