Cameron became an expert on deep-sea exploration in conjunction with his research and underwater filming for The Abyss and Titanic. On March 7, 2012, he took the Deepsea Challenger submersible to the bottom of the New Britain Trench. On March 26, he reached the deepest part of the Mariana Trench, and spent over 3 hours exploring the ocean floor before returning to the surface

Cameron interesuje się również oceanologią i wyprawami do głębin oceanicznych. Podczas realizacji filmu Titanic schodził do wraku statku kilkadziesiąt razy. 26 marca 2012 roku przedsięwziął drugie w historii zejście na dno Rowu Mariańskiego. Jako pierwszy człowiek w historii przebywał tam w samotności. Spędził tam około pięciu godzin. Wcześniej dokonali tego wspólnie Don Walsh i Jacques Piccard w 1960 roku.

Seit 2005 betrieb Cameron zusammen mit National Geographic die Entwicklung eines bemannten Unterseebootes mit dem Ziel, damit das Challengertief im Marianengraben, den tiefsten Punkt der Weltmeere, zu erreichen. Am 26. März 2012 erreichte er dann mit seinem Tiefsee-U-Boot Deepsea Challenger alleine und als dritter Mensch insgesamt den Grund des Tiefs. Das Boot war mit zahlreichen Kameras ausgestattet, deren Aufnahmen Grundlage des 3D-Dokumentarfilmes Deepsea Challenge (2014) über die Tiefsee und die Expedition wurden.